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Editar documento: 5. Anemias Hemolíticas
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# ANEMIAS HEMOLÍTICAS ## DEFINICIÓN Se denomina hemólisis a la destrucción de hematíes; si la destrucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular, sobrevendrá una anemia. Fármacos Relacionados: CEFTRIAXONA. ## CLASIFICACIÓN Según la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio del hematíe o a una acción externa del mismo, las anemias se clasifican en: - Anemias Hemolíticas Intracorpusculares (Hereditarias) - Anemias Hemolíticas Extracorpusculares (Adquiridas, excepto la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna). Hemólisis Intravascular: aquella donde la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio. Hemólisis Extravascular: La que tiene lugar predominantemente en el bazo. ## ETIOLOGÍA 1. Destrucción de hematíe 2. Incremento de DHL sérica 3. Incremento de Bilirrubina Indirecta en suero 4. Disminución de HAPTOGLOBINA (proteína que se une a la hemoglobina) 5. Si hay hemoglobinuria se traduce a una hemolisis de predominio intravascular ## CLINICA TRIADA CARACTERÍSTICA ANEMIA ICTERICIA ESPLENOMEGALIA # ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS Existen tres tipos: 1. Defectos de la membrana del hematíe 2. Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe 3. Defectos de la hemoglobina ## DEFECTOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATíE La membrana del hematíe tiene una capa de lípidos externa, que tiene como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro hay un citoesqueleto de proteínas, la más importante ESPECTRINA. 1. Esferocitosis Hereditaria (Enfermedad de Minkowski-Chaufard) 2. Eliptocitosis Hereditaria 3. Estomatocitosis Hereditaria 4. Xerocitosis ## ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Es la Anemia Hemolítica Congénita más frecuente. Trastorno de proteínas de la membrana (ANKIRINA 50%) Se PIERDEN FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRA, se hace permeable y se hincha Se forman los esferocitos y llegan a los sinusoides esplénicos en donde se destruyen. - Clínica: Ictericia y Esplenomegalia + Anemia. (en situaciones se puede agravar la hemolisis, como infecciones) - Diagnóstico: DHL elevado, BI elevada, Reticulocitos elevados en SP / Prueba de Fragilidad Osmótica - Los esferocitos no son patognomónicos (pero es característico que presenten aumento de la CHCM y VCM normal) - Tratamiento: ESPLENECTOMÍA (retrasar hasta los 5-6 años) previa vacunación Neumococo y H. inluenzae. - No es curativa pero disminuye hemolisis. ## ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA - Trastorno autosómico dominante - Habitualmente no produce manifestaciones cínicas - Defecto de la ESPECTRINA - ocasiona forma ELÍPTICA anormal del hematíe (no hay fragilidad osmótica) ## ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA Parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho menos frecuente También hay defecto de la ESPECTRINA y en la permeabilidad de membrana Los hematíes se destruyen en el bazo. - Hidrocitosis: los hematíes están turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminuye la HCM. - Rh Cero: los hematíes no expresan proteínas del sistema Rh, tienen forma de Estomatocito su vida media está acortada. XEROCITOSIS Hemolisis en donde hay deshidratación del hematíe por pérdida de K y Agua. La hemolisis ocurre por traumatismos repetidos. # ENZIMOPATÍAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO ## TRASTORNOS DE LA VÍA HEXOSA-MONOFOSFATO La causa más frecuente de Anemia Hemolítica Enzimopática es la DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA y se transmite de por herencia ligada al cromosoma X. Etiología: el ciclo de las hexosas-monofosfatos genera NADPH para reducir el glutatión. La oxidación de los grupos sulhidrilos produce metahemoglobina, precipitando en el interior del hematíe ocasionando los cuerpos de Heniz. Clínica: Muy variable, desde asintomáticos hasta Hemólisis Neonatal grave. Se puede producir crisis hemolítica por infecciones, acidosis, fiebre, inahlación de polen de habas, nitrofurantoín, sulfamidas, etc. Diagnóstico: Dosificación enzimática en el hematíe. NO debe ser en sangre muy rica en reticulocitos (o sea NO en las crisis hemolíticas) porque estos presentan hematíes con mayor cantidad de Gluc-6-fosfato Tratamiento: Evitar conductas que predispongan la crisis + Ácido Fólico. ## TRASTORNOS DE LA VÍA GLUCOLÍTICA (VÍA DE EMBDEN-MEYERHOF) - Consiste en una DEFICIENCIA DE LA PIRUVATO-QUINASA, siendo la causa más frecuente de la vía glucolítica. - Mucho menos común que la anterior (relación 10:1). - Transmisión autosómica recesiva. ## TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS Deficiencia de Pirimidina-5'-nucleotidasa: ausencia de esta evita la destrucción del ARN degenerada, ocasionando una precipitación del mismo, dando lugar a un PUNTEADO BASÓFILO, similar al saturnismo (plomo) Exceso de Enzima Eritrocitaria Deaminasa de Adenosina: Ocasiona disminución de formación de ATP en el hematíe. # DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA La hemoglobina normal está constituida por 4 CADENAS GLOBINA + 4 NÚCLEOS DE HEMO. En el hematíe del adulto, 97 % de la hemoglobina está formada por Hemoglboina A, formada por 2 cadenas Alfa y 2 Beta; un 2% está formada por Hemoglobina A2 y 1% está formado por Hemoglobina Fetal F. Los genes de la cadena Alfa se encuentran en el cromosoma 16 y el resto en el 11. Herencia autosómica recesiva. Existen 2 tipos de defectos de la hemoglobina: Defecto de la síntesis de cadenas de globina (TALASEMIAS) Formación anómala de cadenas de globina (Hemoglobinopatías) ## TALASEMIAS (Defectos de la Síntesis de Globina) La disminución de síntesis de cadenas Beta (Beta-Talasemias) es más frecuente en el área mediterránea, oriente próximo y África. Mientras que las cadenas Alfa (Alfa-Talasemias) son frecuentes en Asia. El defecto hemolítico es provocado por el EXCESO DE CADENA DE GLOBINA que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hematíe, ocasionando lesión y hemolisis, además de eritropoyesis ineficaz. ## BETA-TALAESEMIAS: - LA ANEMIA HEMOLÍTICA MÁS COMÚN EN MÉXICO. Según la gravedad de la clínica se pueden agrupar en dos presentaciones (clínica aparece 6 - 8 meses de vida): ## TALASEMIA MAJOR (Anemia de Cooley o Talasemia Homocigota) La gran disminución se cadenas B ocasiona descenso importante de síntesis de Hemoglobina A, aumenta la formación de hemoglobina A2 y Hemoglobina F. 1. La grave anemia aumenta la Eritropoyetina - Hiperplasia de M.I - Malformaciones óseas: - Pseuodiquistes en manos y pies - Deformidad de cráneo (Cráneo en Cepillo) - Neumatización de los senos paranasales  2. Hemosiderosis Secundaria: La disminución de cadena B también produce aumento de Hemoglobina F que presenta mayor afinidad por el oxígeno - cesión defectuosa a los tejidos - hipoxia tisular crónica. - hiperplasia medular - aumento de absorción de hierro. 3. Organomegalia por hematopoyesis extramedular . Diagnóstico: ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINA (objetiva descenso de Hb A y aumento de HbA2 y HbF). ## TALASEMIA MINOR O RASGO TALASÉMICO (Heterocigotos Simples) - En estos casos prácticamente no presentan anemia ni sintomas - Es la variante más frecuente. - SOSPECHAR EN MICROCITOSIS importante con numero normal o incrementado de hematíes - Cribado - VCM e Indice Corpuscular Medio - Puede detectarse ligero aumento de Hemoglobina A. # HEMOGLOBINOPATÍAS (Defectos Estructurales de la Hemoglobina) Son trastornos genéticos en los que por mutación se ocasiona una formación de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior del hematíe, ocasionando su destrucción. HEMOGLOBINOPATÍA S (Anemia de Células Falciformes o Drepanocitosis) Sustitución en la cadena Beta de Ácido Glutámico en la posición 6 por una molécula de VALINA. Gravedad clínica variable. Cuando la Hemoglobina S pierde oxígeno, se precipita en el interior del hematíe, adoptando una MORFOLOGÍA DE HOZ (Falciforme). - DOLOR ABDOMINAL AGUDO Estos hematíes colapsan la microciculación sanguínea, ocasionando crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos e infartos - infartos subclínicos de Médula Renal, hueso, cerebro, pulmón, riñón y piel. Infarto de Repetición en Bazo - Hipesplenismo - Autoesplenectomía (favorece infecciones de encapsulados) Causa de muerte: SEPSIS NEUMOCÓCICA. Diagnóstico: Anemia Hemolitica + Crisis Dolorosas Vasooclusivas + Electroforesis de Hemoglobinas. Tratamiento: Analgesia + Hidratación + Vacunación gérmenes encapsulados - Disminución hemólisis: Butirato, Azacitidina, Hidroxiurea  ## OTRAS HEMOGLOBINOPATÍAS Muchos procesos donde hay mutación de aminoácidos de las cadenas de globina producen una hemoglobina inestable que precipita en el interior de hematíe ocasionando CUERPOS DE HEINZ, que causan hemólisis y que empeoran con fármacos oxidantes. # ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS ## HIPERSEPLENISMO Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción de células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico.. ## HEMÓLISIS QUÍMICA Arsénico, cobre (Enfermedad de Wilson), Anfotericina B, Venenos de Arañas, serpietnas y toxinas de Clostridios van a producir lesión directa de la membrana del hematíe - Hemólisis. ## ALTERACIONES METABÓLICAS Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos. Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento de depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es el SÍNDROME DE ZIEVE (aparece en pacientes con Hepatopatías Alcohólicas) ## PARASITOSIS - Malaria - Bebesiosis - Bartonelosis ## TRAUMA ERITROCITARIO Existen varias formas clíncas, todas caracterizadas por la presencia en la sangre de hematíes fragmentados (ESQUISTOCITOS). Hemoglobinuria de marcha: Se produce hemolisis intravascular como consecuencia de traumatismos al caminar (Carreras o marchas) Patología cardiovascular: Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, prótesis valvulares. Alteración de la microcirculación: CIVD, Hemangioma cavernoso gigante (Sx Kassabach-Merrit), rechazo de innjerto renal, hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, Sx Hemolítico Urémico. # ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos extraños, como ocurre en las reacciones postransfusionalels o en la Enfermedad Hemolítica del RN, o bien, puede ser por AUTOANTICUERPOS que reaccionan contra antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones cruzadas con similiud antigénica con agentes externos o también por disfunción inmunológica. Tratamiento enfermedad de base + Esteroides. Si se produce por activación del complemento (normalmente por \operatorname{lgM} y a veces por \operatorname{lgG} ), se produce una destrucción inmediata del hematie, ya que las últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana. La hemolisis por complemento suele ser intravascular. Cuando NO es mediada por complemento,sino por Inmunoglobulinas (lgG), tiene lugar en el BAZO, ya que los macrófagos esplénciso presentan receptores en su membrana para la fracción constante de la inmunoglobulina G. La captación del hematíe por el macrófago provoca su destrucción parcial o total - ESFEROCITOS en SP. ## PRUEBA COOMBS Es la prueba típica de laboratorio en las anemias inmunohemolíticas. - COOMBS DIRECTO - Detecta Inmunoglobulinas o Complemento SOBRE LA MEMBRANA del hematíe. - Coombs Indirecto - Detecta los anticuerpos EN EL PLASMA (flotando, no pegados a la membrana); no dtecta complemento porque solo está en la superficie.[útil en mujeres embarazadas]  Figura 7. Prueba de Coombs directo  Figura 8. Prueba de Coombs indirecto ## TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS | Anticuerpos Calientes | Anticuerpos Fríos | | :--: | :--: | | - IgG anti-Rh - Extravascular | CRIOAGLUTININAS - \operatorname{lgM}+C anti.I/i - Intravascular CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA - \lg G+C anti-P - Intravascular | # ANEMIA INMUNOHEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS CALIENTES - Son el 75 % de las anemias inmunohemolíticas - Frecuentes en mujeres Habitualmente secundarias a otros procesos como infecciones, leucemia linfática crónica o fármacos. Mecanismo: es por IgG, ocurre en el bazo. La IgG reacciona a antígenos del sistema Rh. Clínica: Hemólisis Crónica o Crisis Hemolítica (ocasionalmente PTI - asociada a Sx de Evans). Tratamiento: Manejo de la enfermedad de base + Esteroides. Si no hay respuesta - Esplenectomía Si no hay respuesta - Inmunosupresores (Azatioprina o Ciclofosfamida) Rituximab es una nueva opción terapéutica ## ANEMIA INMUNOHEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS FRIOS Se presentan en el 20% de las anemias inmunohemolíticas. Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a BAJAS TEMPERATURAS y ocasionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas La clínica es muy variable. - NECROSIS Y CIANOSIS ACRAL (zonas expuestas al frío) ## ENFERMEDAD DE LAS AGLUTININAS FRÍAS Casi siempre mediada por IgG, habitualmente se activa el complemento (hemólisis intravascular). La IgM de las crioaglutininas está dirigida a antígenos de la membrana del hematíe, denoinados I/i - Presentan acrocianosis en invierno. Tratamiento: 1ra elección: Rituximab + Esteroides - Mala respuesta a esteroides y esplenectomía ( a diferencia de anticuerpos calientes), - Si es necesario transfundir, debe realizarse a 378 fisiológicos. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA A FRIGORE (ENFERMEDAD DE DONATH-LANDSTEINER) - Enfermedad infrecuente - Asociada a Sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser una anticuerpo frío pero, IgG que activa complemento - hemólisis intravascular Existe hemoglobinuria Tratamiento: Esteroides o Ciclofosfamida # ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS POR FÁRMACOS Constituyen entre 10-20 % de las AIH y existen tres mecanismos: 1. Unión del fármaco a la membrana del hematíe (tipo hapteno) - Prototipo: PENICILINA - Son de tipo IgG y NO activan complemento - Hemólisis Bazo - Coombs directo positiva para \operatorname{lgG}, negativa para complemento. - Tratamiento: suspender Penicilina + Esteroides. 2. Mecanismos del espectador inocente (hemólisis por inmunocomplejos) - Es el mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos: Sulfamidas, Fenotiacinas, Quinidina - Anticuerpos reaccionan con el fármaco unido a proteínas plasmáticas. - Activación del complemento - Hemólisis intravascular - Coombs positiva SOLO a complemento - Tratamiento: suspensión del fármaco 3. Formación de autoanticuerpos - Prototipo: ALFA METILDOPA - Verdaderos autoanticuerpos de inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del hematíe y no contra el fármaco directamente. - Suele ser IgG y NO activan complemento - Hemólisis Bazo - Tratamiento: Tras suspender Alfa Metildopa desaparece la hemólisis en 2-3 semanas. # HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA También llamada Enfermedad de Marchiafaba-Micheli, es un trastorno que cursa con anemia hemolítica, siendo un proceso complejo ya que es un defecto en las células madre pluripotenciales de la médula ósea. Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como característica un EXCESO DE SENSIBILIDAD AL COMPLEMENTO. ## ETIOLOGÍA Se afectan las tres series hematológicas - PANCITOPENIA. La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que ocasiona un bloqueo en la síntesis de flicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado de ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial (tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ligadas a GPI (CD 55 y CD 59). La hemólisis intravascular es consecuencia de deficiencia de CD 59 que bloquea la acción del complejo de ataque de membrana del complemento. Al faltar esa sustancia, pequeñas activaciones del complemento pueden ocasionar destrucción de la membrana. El nombre de NOCTURNA viene de que la crisis predomina en la noche, ya que existe una tendencia a la ACIDOSIS que facilita la ACTIVCACIÓN DEL COMPLEMENTO. La enfermedad se asocia a trastornos de célula madre de la médula ósea, como aplasia medular y Leucemia Aguda. ## CLÍNICA - Procesos hemolíticos - Trombosis venosas de repetición (extremidades, cerebro y venas suprahepáticas -Sx Budd-Chiari) - Ocasionada por destrucción plaquetaria que libera factores procoagulantes. ## DIAGNÓTICO Demostrar incremento de susceptibilidad de las células hematológicas al complemento - Prueba de Hemólisis Ácida (PRUEBA DE HAM), Coombs Negativa. - Teste de Sacarosa (es más sensible pero menos específica) - Citometría de Flujo: Demuestra ausencia de proteínas CD 55 y CD 59. ## TRATAMIENTO Única alternativa de curación - TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ## Alternativas: - Hemoterpia en crisis hemolíticas - Puede haber respuesta a esteroides o andrógenos - Tratar trombosis con Anticoagulantes Orales (Heparina es ácida y puede activar complemento)
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# ANEMIAS HEMOLÍTICAS ## DEFINICIÓN Se denomina hemólisis a la destrucción de hematíes; si la destrucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular, sobrevendrá una anemia. Fármacos Relacionados: CEFTRIAXONA. ## CLASIFICACIÓN Según la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio del hematíe o a una acción externa del mismo, las anemias se clasifican en: - Anemias Hemolíticas Intracorpusculares (Hereditarias) - Anemias Hemolíticas Extracorpusculares (Adquiridas, excepto la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna). Hemólisis Intravascular: aquella donde la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio. Hemólisis Extravascular: La que tiene lugar predominantemente en el bazo. ## ETIOLOGÍA 1. Destrucción de hematíe 2. Incremento de DHL sérica 3. Incremento de Bilirrubina Indirecta en suero 4. Disminución de HAPTOGLOBINA (proteína que se une a la hemoglobina) 5. Si hay hemoglobinuria se traduce a una hemolisis de predominio intravascular ## CLINICA TRIADA CARACTERÍSTICA ANEMIA ICTERICIA ESPLENOMEGALIA # ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS Existen tres tipos: 1. Defectos de la membrana del hematíe 2. Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe 3. Defectos de la hemoglobina ## DEFECTOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATíE La membrana del hematíe tiene una capa de lípidos externa, que tiene como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro hay un citoesqueleto de proteínas, la más importante ESPECTRINA. 1. Esferocitosis Hereditaria (Enfermedad de Minkowski-Chaufard) 2. Eliptocitosis Hereditaria 3. Estomatocitosis Hereditaria 4. Xerocitosis ## ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Es la Anemia Hemolítica Congénita más frecuente. Trastorno de proteínas de la membrana (ANKIRINA 50%) Se PIERDEN FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRA, se hace permeable y se hincha Se forman los esferocitos y llegan a los sinusoides esplénicos en donde se destruyen. - Clínica: Ictericia y Esplenomegalia + Anemia. (en situaciones se puede agravar la hemolisis, como infecciones) - Diagnóstico: DHL elevado, BI elevada, Reticulocitos elevados en SP / Prueba de Fragilidad Osmótica - Los esferocitos no son patognomónicos (pero es característico que presenten aumento de la CHCM y VCM normal) - Tratamiento: ESPLENECTOMÍA (retrasar hasta los 5-6 años) previa vacunación Neumococo y H. inluenzae. - No es curativa pero disminuye hemolisis. ## ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA - Trastorno autosómico dominante - Habitualmente no produce manifestaciones cínicas - Defecto de la ESPECTRINA - ocasiona forma ELÍPTICA anormal del hematíe (no hay fragilidad osmótica) ## ESTOMATOCITOSIS HEREDITARIA Parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho menos frecuente También hay defecto de la ESPECTRINA y en la permeabilidad de membrana Los hematíes se destruyen en el bazo. - Hidrocitosis: los hematíes están turgentes con exceso de iones y agua por lo que disminuye la HCM. - Rh Cero: los hematíes no expresan proteínas del sistema Rh, tienen forma de Estomatocito su vida media está acortada. XEROCITOSIS Hemolisis en donde hay deshidratación del hematíe por pérdida de K y Agua. La hemolisis ocurre por traumatismos repetidos. # ENZIMOPATÍAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO ## TRASTORNOS DE LA VÍA HEXOSA-MONOFOSFATO La causa más frecuente de Anemia Hemolítica Enzimopática es la DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA y se transmite de por herencia ligada al cromosoma X. Etiología: el ciclo de las hexosas-monofosfatos genera NADPH para reducir el glutatión. La oxidación de los grupos sulhidrilos produce metahemoglobina, precipitando en el interior del hematíe ocasionando los cuerpos de Heniz. Clínica: Muy variable, desde asintomáticos hasta Hemólisis Neonatal grave. Se puede producir crisis hemolítica por infecciones, acidosis, fiebre, inahlación de polen de habas, nitrofurantoín, sulfamidas, etc. Diagnóstico: Dosificación enzimática en el hematíe. NO debe ser en sangre muy rica en reticulocitos (o sea NO en las crisis hemolíticas) porque estos presentan hematíes con mayor cantidad de Gluc-6-fosfato Tratamiento: Evitar conductas que predispongan la crisis + Ácido Fólico. ## TRASTORNOS DE LA VÍA GLUCOLÍTICA (VÍA DE EMBDEN-MEYERHOF) - Consiste en una DEFICIENCIA DE LA PIRUVATO-QUINASA, siendo la causa más frecuente de la vía glucolítica. - Mucho menos común que la anterior (relación 10:1). - Transmisión autosómica recesiva. ## TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS Deficiencia de Pirimidina-5'-nucleotidasa: ausencia de esta evita la destrucción del ARN degenerada, ocasionando una precipitación del mismo, dando lugar a un PUNTEADO BASÓFILO, similar al saturnismo (plomo) Exceso de Enzima Eritrocitaria Deaminasa de Adenosina: Ocasiona disminución de formación de ATP en el hematíe. # DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA La hemoglobina normal está constituida por 4 CADENAS GLOBINA + 4 NÚCLEOS DE HEMO. En el hematíe del adulto, 97 % de la hemoglobina está formada por Hemoglboina A, formada por 2 cadenas Alfa y 2 Beta; un 2% está formada por Hemoglobina A2 y 1% está formado por Hemoglobina Fetal F. Los genes de la cadena Alfa se encuentran en el cromosoma 16 y el resto en el 11. Herencia autosómica recesiva. Existen 2 tipos de defectos de la hemoglobina: Defecto de la síntesis de cadenas de globina (TALASEMIAS) Formación anómala de cadenas de globina (Hemoglobinopatías) ## TALASEMIAS (Defectos de la Síntesis de Globina) La disminución de síntesis de cadenas Beta (Beta-Talasemias) es más frecuente en el área mediterránea, oriente próximo y África. Mientras que las cadenas Alfa (Alfa-Talasemias) son frecuentes en Asia. El defecto hemolítico es provocado por el EXCESO DE CADENA DE GLOBINA que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hematíe, ocasionando lesión y hemolisis, además de eritropoyesis ineficaz. ## BETA-TALAESEMIAS: - LA ANEMIA HEMOLÍTICA MÁS COMÚN EN MÉXICO. Según la gravedad de la clínica se pueden agrupar en dos presentaciones (clínica aparece 6 - 8 meses de vida): ## TALASEMIA MAJOR (Anemia de Cooley o Talasemia Homocigota) La gran disminución se cadenas B ocasiona descenso importante de síntesis de Hemoglobina A, aumenta la formación de hemoglobina A2 y Hemoglobina F. 1. La grave anemia aumenta la Eritropoyetina - Hiperplasia de M.I - Malformaciones óseas: - Pseuodiquistes en manos y pies - Deformidad de cráneo (Cráneo en Cepillo) - Neumatización de los senos paranasales  2. Hemosiderosis Secundaria: La disminución de cadena B también produce aumento de Hemoglobina F que presenta mayor afinidad por el oxígeno - cesión defectuosa a los tejidos - hipoxia tisular crónica. - hiperplasia medular - aumento de absorción de hierro. 3. Organomegalia por hematopoyesis extramedular . Diagnóstico: ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINA (objetiva descenso de Hb A y aumento de HbA2 y HbF). ## TALASEMIA MINOR O RASGO TALASÉMICO (Heterocigotos Simples) - En estos casos prácticamente no presentan anemia ni sintomas - Es la variante más frecuente. - SOSPECHAR EN MICROCITOSIS importante con numero normal o incrementado de hematíes - Cribado - VCM e Indice Corpuscular Medio - Puede detectarse ligero aumento de Hemoglobina A. # HEMOGLOBINOPATÍAS (Defectos Estructurales de la Hemoglobina) Son trastornos genéticos en los que por mutación se ocasiona una formación de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior del hematíe, ocasionando su destrucción. HEMOGLOBINOPATÍA S (Anemia de Células Falciformes o Drepanocitosis) Sustitución en la cadena Beta de Ácido Glutámico en la posición 6 por una molécula de VALINA. Gravedad clínica variable. Cuando la Hemoglobina S pierde oxígeno, se precipita en el interior del hematíe, adoptando una MORFOLOGÍA DE HOZ (Falciforme). - DOLOR ABDOMINAL AGUDO Estos hematíes colapsan la microciculación sanguínea, ocasionando crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos e infartos - infartos subclínicos de Médula Renal, hueso, cerebro, pulmón, riñón y piel. Infarto de Repetición en Bazo - Hipesplenismo - Autoesplenectomía (favorece infecciones de encapsulados) Causa de muerte: SEPSIS NEUMOCÓCICA. Diagnóstico: Anemia Hemolitica + Crisis Dolorosas Vasooclusivas + Electroforesis de Hemoglobinas. Tratamiento: Analgesia + Hidratación + Vacunación gérmenes encapsulados - Disminución hemólisis: Butirato, Azacitidina, Hidroxiurea  ## OTRAS HEMOGLOBINOPATÍAS Muchos procesos donde hay mutación de aminoácidos de las cadenas de globina producen una hemoglobina inestable que precipita en el interior de hematíe ocasionando CUERPOS DE HEINZ, que causan hemólisis y que empeoran con fármacos oxidantes. # ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS ## HIPERSEPLENISMO Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción de células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico.. ## HEMÓLISIS QUÍMICA Arsénico, cobre (Enfermedad de Wilson), Anfotericina B, Venenos de Arañas, serpietnas y toxinas de Clostridios van a producir lesión directa de la membrana del hematíe - Hemólisis. ## ALTERACIONES METABÓLICAS Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos. Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento de depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es el SÍNDROME DE ZIEVE (aparece en pacientes con Hepatopatías Alcohólicas) ## PARASITOSIS - Malaria - Bebesiosis - Bartonelosis ## TRAUMA ERITROCITARIO Existen varias formas clíncas, todas caracterizadas por la presencia en la sangre de hematíes fragmentados (ESQUISTOCITOS). Hemoglobinuria de marcha: Se produce hemolisis intravascular como consecuencia de traumatismos al caminar (Carreras o marchas) Patología cardiovascular: Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, prótesis valvulares. Alteración de la microcirculación: CIVD, Hemangioma cavernoso gigante (Sx Kassabach-Merrit), rechazo de innjerto renal, hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, Sx Hemolítico Urémico. # ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos extraños, como ocurre en las reacciones postransfusionalels o en la Enfermedad Hemolítica del RN, o bien, puede ser por AUTOANTICUERPOS que reaccionan contra antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones cruzadas con similiud antigénica con agentes externos o también por disfunción inmunológica. Tratamiento enfermedad de base + Esteroides. Si se produce por activación del complemento (normalmente por \operatorname{lgM} y a veces por \operatorname{lgG} ), se produce una destrucción inmediata del hematie, ya que las últimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana. La hemolisis por complemento suele ser intravascular. Cuando NO es mediada por complemento,sino por Inmunoglobulinas (lgG), tiene lugar en el BAZO, ya que los macrófagos esplénciso presentan receptores en su membrana para la fracción constante de la inmunoglobulina G. La captación del hematíe por el macrófago provoca su destrucción parcial o total - ESFEROCITOS en SP. ## PRUEBA COOMBS Es la prueba típica de laboratorio en las anemias inmunohemolíticas. - COOMBS DIRECTO - Detecta Inmunoglobulinas o Complemento SOBRE LA MEMBRANA del hematíe. - Coombs Indirecto - Detecta los anticuerpos EN EL PLASMA (flotando, no pegados a la membrana); no dtecta complemento porque solo está en la superficie.[útil en mujeres embarazadas]  Figura 7. Prueba de Coombs directo  Figura 8. Prueba de Coombs indirecto ## TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS | Anticuerpos Calientes | Anticuerpos Fríos | | :--: | :--: | | - IgG anti-Rh - Extravascular | CRIOAGLUTININAS - \operatorname{lgM}+C anti.I/i - Intravascular CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA - \lg G+C anti-P - Intravascular | # ANEMIA INMUNOHEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS CALIENTES - Son el 75 % de las anemias inmunohemolíticas - Frecuentes en mujeres Habitualmente secundarias a otros procesos como infecciones, leucemia linfática crónica o fármacos. Mecanismo: es por IgG, ocurre en el bazo. La IgG reacciona a antígenos del sistema Rh. Clínica: Hemólisis Crónica o Crisis Hemolítica (ocasionalmente PTI - asociada a Sx de Evans). Tratamiento: Manejo de la enfermedad de base + Esteroides. Si no hay respuesta - Esplenectomía Si no hay respuesta - Inmunosupresores (Azatioprina o Ciclofosfamida) Rituximab es una nueva opción terapéutica ## ANEMIA INMUNOHEMOLÍTICA POR ANTICUERPOS FRIOS Se presentan en el 20% de las anemias inmunohemolíticas. Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a BAJAS TEMPERATURAS y ocasionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas La clínica es muy variable. - NECROSIS Y CIANOSIS ACRAL (zonas expuestas al frío) ## ENFERMEDAD DE LAS AGLUTININAS FRÍAS Casi siempre mediada por IgG, habitualmente se activa el complemento (hemólisis intravascular). La IgM de las crioaglutininas está dirigida a antígenos de la membrana del hematíe, denoinados I/i - Presentan acrocianosis en invierno. Tratamiento: 1ra elección: Rituximab + Esteroides - Mala respuesta a esteroides y esplenectomía ( a diferencia de anticuerpos calientes), - Si es necesario transfundir, debe realizarse a 378 fisiológicos. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA A FRIGORE (ENFERMEDAD DE DONATH-LANDSTEINER) - Enfermedad infrecuente - Asociada a Sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser una anticuerpo frío pero, IgG que activa complemento - hemólisis intravascular Existe hemoglobinuria Tratamiento: Esteroides o Ciclofosfamida # ANEMIAS INMUNOHEMOLÍTICAS POR FÁRMACOS Constituyen entre 10-20 % de las AIH y existen tres mecanismos: 1. Unión del fármaco a la membrana del hematíe (tipo hapteno) - Prototipo: PENICILINA - Son de tipo IgG y NO activan complemento - Hemólisis Bazo - Coombs directo positiva para \operatorname{lgG}, negativa para complemento. - Tratamiento: suspender Penicilina + Esteroides. 2. Mecanismos del espectador inocente (hemólisis por inmunocomplejos) - Es el mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos: Sulfamidas, Fenotiacinas, Quinidina - Anticuerpos reaccionan con el fármaco unido a proteínas plasmáticas. - Activación del complemento - Hemólisis intravascular - Coombs positiva SOLO a complemento - Tratamiento: suspensión del fármaco 3. Formación de autoanticuerpos - Prototipo: ALFA METILDOPA - Verdaderos autoanticuerpos de inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del hematíe y no contra el fármaco directamente. - Suele ser IgG y NO activan complemento - Hemólisis Bazo - Tratamiento: Tras suspender Alfa Metildopa desaparece la hemólisis en 2-3 semanas. # HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA También llamada Enfermedad de Marchiafaba-Micheli, es un trastorno que cursa con anemia hemolítica, siendo un proceso complejo ya que es un defecto en las células madre pluripotenciales de la médula ósea. Las células derivadas de esta célula madre anormal tienen como característica un EXCESO DE SENSIBILIDAD AL COMPLEMENTO. ## ETIOLOGÍA Se afectan las tres series hematológicas - PANCITOPENIA. La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que ocasiona un bloqueo en la síntesis de flicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado de ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial (tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ligadas a GPI (CD 55 y CD 59). La hemólisis intravascular es consecuencia de deficiencia de CD 59 que bloquea la acción del complejo de ataque de membrana del complemento. Al faltar esa sustancia, pequeñas activaciones del complemento pueden ocasionar destrucción de la membrana. El nombre de NOCTURNA viene de que la crisis predomina en la noche, ya que existe una tendencia a la ACIDOSIS que facilita la ACTIVCACIÓN DEL COMPLEMENTO. La enfermedad se asocia a trastornos de célula madre de la médula ósea, como aplasia medular y Leucemia Aguda. ## CLÍNICA - Procesos hemolíticos - Trombosis venosas de repetición (extremidades, cerebro y venas suprahepáticas -Sx Budd-Chiari) - Ocasionada por destrucción plaquetaria que libera factores procoagulantes. ## DIAGNÓTICO Demostrar incremento de susceptibilidad de las células hematológicas al complemento - Prueba de Hemólisis Ácida (PRUEBA DE HAM), Coombs Negativa. - Teste de Sacarosa (es más sensible pero menos específica) - Citometría de Flujo: Demuestra ausencia de proteínas CD 55 y CD 59. ## TRATAMIENTO Única alternativa de curación - TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS ## Alternativas: - Hemoterpia en crisis hemolíticas - Puede haber respuesta a esteroides o andrógenos - Tratar trombosis con Anticoagulantes Orales (Heparina es ácida y puede activar complemento)
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